Частота тета-активности классифицируется 4-8 Гц., участвует в функциях таких анатомических структур ЦНС, как гиппокамп, сенсорная кора, префронтальная кора. Также отмечается, что тета- колебания представляют собой основное явление резонанса посреднического потока информации через гиппокамп, таламус, и лобно-височную кору головного мозга (Kirk and Mackay, 2003).

Тета- колебания наиболее регулярно отмечаются по частоте и амплитуде в крупнейших lacunosum-moleculare гиппокампа области CA1. И амплитуда и фаза тета-волны изменяетя в зависимости от глубины (т. е. различных слоев).

Тета- колебания также присутствуют в зубчатой извилине и CA3 регионе. В дополнение к гиппокампальному формированию, колебаний тета- частоты и фазой разгрузки нейронов, тета- волны наблюдались в нескольких других структурах, включая subicular комплекс, entorhinal кора, perirhinal кора, поясная кора и amygdale.

Эти структуры — таким образом, являются главными текущими генератораторами внеклеточной регистрации тета-активности. Тем не менее, ни одна из этих структур головного мозга, не способны генерировать тета-активности сами по себе. Несколько подкорковых ядер были серьезно вовлечены в генерацию тета- ритма.

Афференты от этих ядер выпускают нейромедиаторы, которые могут учесть появление сетевых колебаний в гиппокампе и связанных структурах («разрешающий» действие), или могут обеспечить последовательную, продукцию тета-частоты (функция » pacemaker»). При повреждении, или инактивации нейронов медиальной диагональной перегородки зоны Брока (MS-DBB), происходит дезактивация тета- ритма во всех отделах коры, что рассматривается в качестве окончательного генератора тета- ритма.

Является ли MS-DBB и сосцевидное ядро истинными pacemakers, или запуск ритмов их нейронов зависит от гиппокампальной и entorhinal обратной связи, должно быть исследовано далее.

Наконец, стимуляция нескольких подкорковых ядер вызывает гиппокампальную тета- активность. Однако, эти последние структуры также проецируются к таламусу и/или коре головного мозга, также, и они являются частью общей системы активации генерации тета-ритма.

Таким образом, минимальными условиями, необходимыми для генерации внеклеточных токов тета- ритма являются собственно связи между гиппокампом и MS-DBB.
Нейронные механизмы, лежащие в основе тета-колебаний по-прежнему в значительной степени мало изученны, но, скорее всего, включют в себя сложное взаимодействие между внутренними клеточными и синаптическими своиствами гиппокампа и внешними ритмическими входами из подкорковых областей (Fellous and Sejnowski ,2000).

Существуют предположения, что глутаматная система участвует в гиппокампальной тета-активности. Например, удаление или изоляция глютамат-содержащих путей устраняет гиппокампальный
тета-ритм. Активация NMDA-рецепторов является важным фактором для атропин-устойчивой формы тета-ритма. Во-первых, низкая амплитуда тета-ритма при блокаде NMDA-рецептора, кетамином, подобна описанному уретаном. Во-вторых, сочетание кетамина или других блокаторов NMDA-рецепторов (фенциклидин, 3 — (2-карбоксипиперазин-4) пропил-1-кислотф [CPP], ДЛ-2-амино-5-фосфоновалеривая кислота [APV]) и атропин или скополамин, инактивируют тета-осциляции в гиппокампе. Однако, субанестетические дозы блокаторов NMDA-рецепторов или их intracerebro-желудочкового применения также эффективны при снижении стойкого к атропину компонента теты. Целью кандидатов блокаторов NMDA являются энторинальные афферентные синапсы на апикальных дендритах CA1 пирамидальных нейронов.

У этих синапсов есть, по крайней мере, два отличительных признака.

Во-первых, они больше, чем синапсы в str. oriens и radiatum и часто перфорируются.

Во-вторых, в дополнение к шипикам, терминали часто связываются со стволом дендритов. Активация NMDA-рецепторов на дистальных апикальных дендритах может быть вызвана тета-фазовой автоподстройкой потенциалов, высвобождением Са2 в дистальных дендритах пирамидальных нейронов области СА1.

Хотя, NMDA-рецепторы в гиппокампе, как правило, связаны с синаптической пластичностью (Larson J. и др. 1986), эти результаты показывают, что NMDA-рецепторы, расположенные на дистальных дендритах также имеют важное значение в спонтанных синаптических явлениях и поддержании синаптической функции.

Генетические факторы возникновения шизофрении.

Cуществуют данные, позволяющие считать увеличение мощности тета осцилляций, достаточно надежным маркером обработки эмоциональной информации.

Также, во многих исследованиях отмечается, что тета-колебания причастны к деятельности когнитивных функций.

Шизофрения генетически связана с нарушениями во всех этих областях, что свидетельствует о возможности аномальной активности тета-ритма. Schmiedt и др. сообщили о нарушении вызванного тета-ритма при когнитивном контроле, т. е. способности гибко корректировать стратегию в соответствии со своими намерениями и целями.

Авторы отмечают, что у пациентов с шизофренией при задачах связанных с когнитивным контролем, активность вызванного тета-ритма меньше, по с равнению с контрольной группой.
Ford и др. исследована роль long-range синхронизации тета-колебаний между лобными и височными долями головного мозга, в контексте слуховых галлюцинаций, у пациентов страдающих шизофренией.

Для выявления генетических факторов возникновения шизофрении эксперимент проводился на трех группах испытуемых:

— пациенты с шизофренией со слуховыми галлюцинациями,

— пациенты с шизофренией без галлюцинаций и группа здоровых,

— контрольная группа (здоровые люди).

В качестве задания, участникам эксперимента было предложено прослушивание своей собственной речи.

У здоровых испытуемых и больных шизофренией без галлюцинаций наблюдалось увеличение когерентности вызванного тета-ритма между лобными и височными электродами.

У больных шизофренией со слуховыми галлюцинациями, такой модуляции обнаружено не было.

Из чего авторы делают вывод, что данный генетический феномен, может быть предложен в качестве патофизиологического механизма слуховых галлюцинаций. Dražen Begić и др. в своих исследованиях получили схожие данные, позитивные симптомы (слуховые галлюцинации) при шизофрении генетически связаны с повышением тета-активности, особенно в верхней височной извилине.

Во многих исследованиях тета-ритм отличается у больных шизофренией с преобладанием продуктивной симптоматикой от больных шизофренией с преобладанием негативных симптомов.

Отмечается повышение тета-активности в теменных и лобных отделах коры обоих полушарий головного мозга, у пациентаов с преобладанием позитивных симптомов (Dražen Begić и др.2009).
Существуют исследования, в которых говорится, что отклонения тета-ритма наблюдаются у больных шизофренией, которые не получают медикаментозной терапии и не наблюдаются у родственников, что делает его хорошим маркером заболевания (Galderisi S. 2009, Siekmeier P.J. 2010).

Нейрохимические процессы в наследовании шизофрении.

В патофизиологию шизофрении вовлечено несколько нейромедиаторных систем. Одна из основных устоявшихся гипотез патофизиологии шизофрении, является гиперактивность дофаминергических нейронов. Позже была выдвинута глутаматная гипотеза, которая предполагает, что гипофункция NMDA-рецепторов может играть основную роль развития шизофрении. NMDA-рецептороы, являются ионотропными, основной подтип глутаматных рецепторов, они участвуют в генерации медленных возбуждающих пост синаптических потенциалав, которые, как предполагается, нарушены при шизофрении.

NMDA-рецепторы, также играют ключевую роль в развитии нейрональных проводящих путей, в том числе в прунинге (усечении) связей между нейронами коры в пубертатном периоде, а это касается другой гипотезы рассматриваемого заболевания — гипотезы нарушения развития мозга при шизофрении.

Метаботропные глутаматные рецепторы –mGlu, некоторые из них, в особенности принадлежащие к подтипу mGlu5, тесно взаимодействуют с NMDA-рецепторами и способны напрямую модулировать функции рецепторного канала NMDA.

Учитывая возможность дисфункции рецепторов глутамата при шизофрении, нарушение всех четырех типов рецепторов глутамата были изучены при расстройствах шизофренического спектра. Данные исследования, в основном, были ориентированы, на лимбические структуры причастные к шизофрении, такие как лимбическая кора, стриатум, медиальные височные доли, лобные отделы и таламус. В этих исследованиях также изучались многократные экспрессии генов, в том числе субъединиц РНК (мРНК) и уровни белка, и были изучены окончательные сайты связывания.
АМРА-рецепторы: рецептор α-амино-3-гидрокси-5-метил-4 изоксазолпропиновой кислоты. АМРА связанные субъединицы были впервые клонированы, при исследовании экспрессии мРНК кодирующую субъединицу GluR,1 в медиальной височной доле при шизофрении (Harrison и др., 1994).

Последовательное снижение экспрессии этой субъединицы было обнаружено в отделах гиппокампа, нарушение, которое было статистически значимым, отмечалось в отделе СА3. Продолжение этих исследований показали, что GluR1-субъединица мРНК снижена в нескольких отделах гиппокампа (зубчатая извилина, СА3, СА4), а также в субикулюме (Eastwood SL. и др., 1995). Так же было отмечено, что GluR2-субъединица мРНК снижается, в медиальной височной доле при шизофрении, особенно в парагиппокальной извилине (Eastwood SL. и др., 1997).
Также были исследованы изменения экспрессии АМРА-рецепторов в корковых структурах при шизофрении. Имеются противоречивые данные: в одном из исследований никаких изменений экспрессии любого АМРА- связанных субъединиц мРНК найдено не было, ни в префронтальной коре, ни в затылочной коре, при шизофрении (Healy DJ и др., 1997); однако в других исследованиях (Sokolov BP, 1998) с использованием обратной транскриптазы полимеразной цепной реакции (RT-PCR) сообщается о снижении GluR1-субъединицы мРНК в верхней лобной извилине.

Каинатные рецепторы.

Имеются данные, в которых говорится, что происходит снижение экспрессии GluR6 и КА2 мРНК в нескольких регионах гиппокампа (Porter и др., 1997), аналогично данным АМРА-субъединиц в медиальной височной доле.
Экспрессия каинат-рецепторов была рассмотрена в некоторых корковых областях. Есть данные, в которых говориться о том, что GluR7- и КА1-субъединицы транскрипты, снижаются в верхней лобной извилине, при шизофрении (Sokolov BP., 1998), похожие изменения были отмечены и для некоторых субъединиц связанных с АМРА и NMDA-рецепторами. Некоторыми исследователями отмечаются, в нескольких регионах цитоархитектоники префронтальной коры, повышение экспрессии GluR7 мРНК и снижение экспрессии мРНК КА2 (Meador-Woodruff JH, и др., 2001).
NMDA-рецепторы: N-метил-D-аспартат. Хотя большинство гипотез глутаматергической дисфункции при шизофрении ссылаются на NMDA-рецепторы, сравнительно не много имеется данных об этих подтипах оецепторов. Исследования в которых изучали экспрессию NMDA-субъединиц при шизофрении, в основном были сосредоточены на уровнях мРНК.

В комплексном исследовании всех возможных NMDA-субъединиц в префронтальной коре (Akbarian и соавт., 2006) не нашли никаких различий между контрольной группой и пациентов с шизофренией, но вклад NR2D в общий пул NR2, был повышен у пациентов с шизофренией. Имеются данные об изменении NMDA-субъединиц в гиппокампе, связанных с понижением NR1 и повышением NR2B экспрессии мРНК, но нормальной экспрессией NR2A при шизофрении (Recently, Gao. и др., 2002). Что касается подкорковых структур, то есть данные, которые говорят о значительном снижении транскриптов NR1, NR2B и NR2C в доросомедиальном и передних ядрах таламуса, у пациентов с шизофренией (Porter RHP и др., 2005).
Метаботропные рецепторы. Имеются данные в которых было отмечено увеличение mGluR5 в орбитальной фронтальной коре, при шизофрении (Ohnuma T.и др., 2000).

Анализ на клеточном уровне показал, что это увеличение было вторичным по отношению к повышенной экспрессии мРНК mGluR5 в пирамидных нейронах III слоя области префронтальной коры. Существуют данные в которых отмечается значительное увеличение mGluR1a и mGluR2/3 белка в нескольких отделах префронтальной коры, при шизофрении (Daya S. Gupta и др., 2005). Повышение белка mGluR1при шизофрении может быть связано с изменениями в пирамидных нейронах и интернейронах в префронтальной коре, описанные при шизофрении (Muly и др., 2003).
Увеличение пресинаптической экспрессии mGluR2/3 при шизофрении может привести к снижению высвобождения глутамата и/или увеличению обратного захвата глутамата, так как mGluR2 и mGlu3 регулируют эту деятельность. Снижение синаптического уровня глутамата согласуется с уменьшением активации NMDA-рецепторов в префронтальной коре при шизофрении.

Животная модель наследования шизофрении.

Эмбриональные воздействия метилазоксиметанол ацетата (МАМ), ингибитора клеточного деления, в настоящее время является одной из основных животных моделей шизофрении. Воздействие МАМ на 17 день эмбрионального развития, производит мозговые изменения у взрослых животных, схожие с изменениями при шизофрении у людей (изменения коры и гиппокампа) (Talamini и др. 1998). Важно, что эти нейронные изменения пересекаются с нарушениями в широком спектре поведенческих и когнитивных функций, как известно, страдающих у больных шизофренией включая изменения обмена дофамина в мезолимбическом пути. Таким образом, МАМ подопытных животных отображает нарушение долгвременной памяти, внимания, гибкости в поведении, т.е. происходят такие же нарушения, какие бывают при ввдении взрослым животным амфетамина (Fiore et al., 2002, Gourevitch et al., 2004, Moore et al., 2006, Featherstone et al., 2007). Ответ на введения амфетамина животным, которые являлись не половозрелыми, не был обнаружен, тем самым предполагается, что поведенческие изменения вызванные МАМ, следуют тем же законам развития, что и при развитии шизофрении у людей (More и др. 2006).

Парвальбумин (PV) экспресирующие ГАМКергические интернейроны сильно уменьшены и в гиппокампе, и в префронтальной коре после эмбрионального введения МАМ, предполагается, что эти клетки являются особенно уязвимыми к воздействию МАМ. Кроме того, возможно, что потери этих клеток могут повлиять на многие когнитивные и поведенческие изменения, которые происходят в следствии введения МАМ (Penschuck et al., 2006). Известно, что PV-экспресирующие ГАМКергический интернейроны являются основным источником высокочастотных колебаний гамма-осциляций.

При процедуре латентного торможения, рассматриваемые МАМ-животные показали уменьшение гамма-активности во время предварительного воздействия, был сделан вывод, что это обусловлено нарушением развития латентного торможения (Lodge и др. 2009). Воздействие МАМ, не изменяло активность в низкочастотном диапазоне тета-осциляции, что свидетельствует о высокой специфичности в базовом изменении, вызванном введением МАМ. Кроме того, МАМ- животные, показывали локомоторный ответ на введение NMDA-антагонистов, таких как кетамин и PCP и это, вероятно, также соотносится с изменением активности гамма-ритма
Генетика.

В настоящее время хорошо известно, что шизофрения имеет сильную
генетическую обусловленность, по некоторым оценкам, средняя наследуемость составляет около 80% (Owen и др. 2003).

Родственники пациентов имеют повышенный риск развития шизофрении или заболеваний
шизофренического спектра, этот риск, непосредственно связан со степенью биологического родства, т.е. с количеством общих генов (Gottesman, 1991).

Но стоит все же отметить, что около 60% всех больных шизофренией, не имеют больных родственников первой и второй степени родства (Gottesman and Erlenmeyer-Kimling, 2001). Исследования генетических связей при шизофрениинаходят достаточно большое количество генов-кандидатов риска развития шизофрении. Среди них имеются ссылки на предполагаемые механизмы болезни, такие как синаптические связи или развитие нервной системы.
Полиморфизм Val158Met для catechol-O-methyl transferase (COMT) ген, во многих исследованиях, наиболее сильно связывают с деятельностью тета-осциляций и дельтой у больных шизофренией. COMT локус в хромосоме 22q11 был определен как восприимчивый локус для шизофрении в ряде исследований (Кун и др., 1994).

Одним из основных доказательств в пользу связи 22q11 с генетической шизофренией является то, что COMT представляется основным геном кандидатом связанным с нарушениями дофаминергической системы в PFC при шизофрении. Met монозиготы у больных с шизофренией показывают увеличение активности тета и дельта-осциляций, по сравнению со здоровыми.

Нарушение тета-ритма при шизофрении может являться патофизиологическим механизмом на который влияет тоническая дофаминергическая функция связанная с геном COMT. Важно отметить, что Val158Met полиморфизм ген COMT, связан с нарушениями именно низко частотных ритмов, в первую очередь тета-ритма, у больных шизофренией. Met гомозиготы у пациентов с шизофренией наблюдалась большая активность тета-ритма чем у здоровых, а так же у больных страдающих шизофренией с COMT Val158Met генотипами содержался аллель Val.

В недавнем исследовании, Viola Oertel-KnoЁchel и др., был продемонстрирован комплекс эпистатических эффектов в NMDA –глутаматном пути, который включает в себя риски полиморфизмов в NRG1, ERB4 и AKT. Эти эпистатические эффекты приводят к значительному увеличению риска шизофрении и были также отмечены на уровне функционального нейровизуализации.

Это исследование демонстрирует обоснованность полигенных моделей шизофрении и указывает на то, что поиск эпистатических взаимодействия могут быть способом выявления патофизиологических путей и их влияния на функции головного мозга.
NRG1 впервые был отмечен, как ген-кандидат развития шизофрении в Исландской популяции. NRG1 и его рецептор ERB4 участвуют в транскрипции генов, развитии нервной системы, дифференцировки, апоптоза,миграции нейронов, в формировании развития парвальбумин- содержащих ГАМКергических интернейронов (Barros и др., 2009).

В постнатальный период NRG1 участвует в функциях пластичности, глутаматергических синапсов, миелинизации, и дифференциации олигодендритов (Mei L. и др., 2008).

Нейросканирование раскрыло возможные функциональные и структурные корреляты дисфункции созревания мозга, связанные с генетическими вариациями в системе наследования шизофрении.

У индивидов с высоким риском, носители NRG1 одиночных нуклеотидных полиморфизмов (SNP), увеличивался риск развития психоза, отмечались нарушения активации в медиальной префронтальной и темпороокципетальной областях, во время задачи заполнения пропусков в предложениях, а так же наблюдалось снижение активации в префронтальной коре и височной во время решения семантических задач (Hall,J. и др. 2006).

Объемы гиппокампа были уменьшены у носителей с риском гаплотипа NRG1, а с риск SNP был связан с пациентами с увеличенным объемом желудочка (Gruber O. 2008, Mata L. 2009). Также SNP связывают со снижение структурных связей у здоровых людей, при исследованиях с помощью диффузионного тензора (McIntosh A.M. 2008).
DISC1 (нарушенный при шизофрении)- был вовлечен в связи с открытием хромосомной транслокацией, ассоциированной с психическими расстройствами. DISC1- это многофункциональная молекула, которая регулирует субклеточные компоненты, в том числе и в синапсах (Ishizuka, K. 2006).

Во взрослом мозге DISC1 сильно экспрессируется в гиппокампе, где играет ключевую роль во взрослом нейрогенезе.

С помощью нейросканирования были выявлены эффекты генетических вариантов риска наследования шизофрении DISC1, в префронтальной коре и гиппокампе, их функции и взаимодействие.

Функциональный полиморфизм Ser704Cys (Серин заменяет Цистеин в позиции 704), воздействуя на структуру и функции гиппокампа, а в префронтальных областях определяет эффективность вербальной продукции (Callicott J.H. 2005, Prata D.P. 2008). В связях между гиппокампом и префронтальной корой был увеличен риск в аллелях носителей, промежуточный фенотип, был таким же как при явном заболевании (Di Giorgio A. 2008). Общий гаплотип, связывают с понижением серого вещества в гиппокампе и префронтальной коре (Cannot T.D., 2005).

Важно рассмотреть возможные молекулярные точки соприкосновения между этими генами-кандидатами риска развития шизофрении по наследству.

В различных исследованиях отмечается, что несколько генов-кандидатов оказывают влияние на пластичность глутаматергических синапсов (Harrison P.J., 2005). И ERB4 и DISC1 находятся в постсинаптической плотности глутаматергических синапсов, где они со-локализованы с другими факторами предрасположенности к наследованию шизофрении и воздействуют на уровень внеклеточного дофамина регулируемый COMT. Кроме того, активация деятельности синаптического прунинга (усечения), может быть обусловленна всеми этими генетическими факторами.

Методики терапии при шизофрении.